藥品質(zhì)量標準修訂工作是一項綜合性極強的工作，需要結(jié)合QbD理念，對品種進行充分的調(diào)研、論證、核實，才能制定更加科學完善的標準，以確保藥品質(zhì)量，從而降低監(jiān)管風險，使藥品在發(fā)開、生產(chǎn)和監(jiān)管環(huán)節(jié)都可以更好地、可持續(xù)地滿足人民群眾對藥品安全性、有效性的需求。

QbD理念在藥典的修訂中起著非常重要的作用。那么，什么是QbD理念呢？

21世紀初，美國推出了質(zhì)量源于設(shè)計理念“QbD”。這一理念首先出現(xiàn)在人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議發(fā)布的Q8藥品研發(fā)中，其定義為“在可靠的科學和質(zhì)量風險管理基礎(chǔ)之上，預(yù)先定義好目標并強調(diào)對產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個系統(tǒng)的研發(fā)方法”。ICH Q8指出，質(zhì)量不是通過檢驗注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計賦予的。也就是說，藥品的檢驗需抓住影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而達到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。鑒于QbD理念在整個制藥領(lǐng)域中的重要性越來越高，未來的藥物工藝開發(fā)和新藥申報都將在一定程度上遵循這個理念。由此，對藥物檢驗方法的確定必須建立在充分了解產(chǎn)品的特性以及對生產(chǎn)的全過程認識的基礎(chǔ)上。

在《中國藥典》2015年版的修訂中，頭孢硫脒及注射用頭孢硫脒標準的修訂工作就是充分運用QbD理念，提高藥品質(zhì)量的經(jīng)典案例。

頭孢硫脒應(yīng)用范圍廣泛，對多種感染有確切療效，治療小兒呼吸道感染總體有效率可達93.4%，是我國首個也是至今為止唯一一個自主創(chuàng)新研發(fā)并成功上市的半合成頭孢菌素。1974年上海醫(yī)藥工業(yè)研究院王文梅教授領(lǐng)導的研究團隊開始對頭孢硫脒進行實驗室合成及篩選研究，1982年獲得原上海市衛(wèi)生局的試生產(chǎn)批文。1988年廣州白云山制藥股份有限公司與王文梅教授領(lǐng)導的研究團隊開始合作，1994年獲得原廣東省衛(wèi)生廳頒布的生產(chǎn)批件，1999年以商品名“仙力素”全球獨家上市銷售。頭孢硫脒歷時30年的開發(fā)和上市填補了我國自行研制、開發(fā)頭孢類抗生素的空白，具有國際、國內(nèi)的獨創(chuàng)性和先進性。

頭孢硫脒及注射用頭孢硫脒質(zhì)量收載于《中國藥典》2010年版二部，作為高風險的注射用抗生素，有關(guān)物質(zhì)的控制是關(guān)鍵，該質(zhì)量標準的有關(guān)物質(zhì)項僅控制單個雜質(zhì)與總雜質(zhì)的量，也未對該品種的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)進行研究。針對以上問題，廣東省食品藥品檢驗所承擔了該質(zhì)量標準的修訂工作，基于QbD理念，將工作目標設(shè)定為，通過充分了解產(chǎn)品特性及生產(chǎn)工藝工程，抓住影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，重點研究其雜質(zhì)的組成、來源和影響質(zhì)量的特定雜質(zhì)，同時建立可有效檢出雜質(zhì)的分析方法，并密切結(jié)合藥品在生產(chǎn)、貯存、銷售和使用過程中質(zhì)量的變化，擬定合理的限度。

為進一步深入了解該品種各方面的情況，廣東省所抗生素室對該品種的生產(chǎn)廠家進行了實地的深入調(diào)研，尤其是與原研生產(chǎn)企業(yè)----廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠以及原料供應(yīng)商----廣州白云山化學藥廠的相關(guān)技術(shù)人員就頭孢硫脒相關(guān)問題多次進行面對面的交流，了解到頭孢硫脒原料的生產(chǎn)工藝以及原料、制劑生產(chǎn)中應(yīng)注意及控制的問題，加強對產(chǎn)品質(zhì)量的了解。最終在原研生產(chǎn)企業(yè)的大力協(xié)助下確認了5個主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、來源與歸屬，同時了解到特定雜質(zhì)C的量與溶液的顏色具有一定的相關(guān)性。在此基礎(chǔ)上，廣東省所抗生素室還申請并承擔了該品種2011年國家評價性抽驗工作，對抽取的來自全國29個省、市、自治區(qū)不同廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品進行檢驗研究，對國內(nèi)該品種的整體質(zhì)量狀況和工藝控制水平有了較全面的了解。

最終，廣東省所在上述研究工作的基礎(chǔ)上，對頭孢硫脒及注射用頭孢硫脒的質(zhì)量標準進行修訂：優(yōu)化有關(guān)物質(zhì)方法，使雜質(zhì)均能有效檢出、方法選擇性更好、靈敏度更高；對主要雜質(zhì)進行命名并明確結(jié)構(gòu)；增加特定雜質(zhì)的控制；嚴格有關(guān)物質(zhì)控制限度。新質(zhì)量標準提高了頭孢硫脒及注射用頭孢硫脒質(zhì)量要求，并收載入《中國藥典》2015年版，促進了我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的頭孢硫脒及注射用頭孢硫脒的有關(guān)物質(zhì)工藝控制水平。

《中國藥典》2015年版

文章來源：中國醫(yī)藥報2015年8月17日4版