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“抗之霸”邀您“了解抗生素，用好抗生素”

一、抗生素知識大講堂

1、 抗生素歷史

關于抗生素的早期歷史，可追溯至古代的傳說或記載。從我國的古籍里面，可以找到很多利用微生物或其產物治療疾病的記載。早在《左傳》中(公元前597年)記載說：“叔展曰：有麥曲乎？日：無。……河豚腹疾奈何？”給人的印象是用麥曲可以治療消化系統(tǒng)的疾病。

到了20世紀，弗萊明在研究葡萄球菌的菌落形態(tài)時，偶然污染了青霉菌的一個菌落。他用放大鏡檢查了這個平板，發(fā)現(xiàn)青霉菌落周圍的葡萄球菌菌落被明顯溶解。1929年，弗萊明將霉菌培養(yǎng)物的濾液中所含有的抗細菌物質叫做青霉素并予以報道。第二次世界大戰(zhàn)期間，青霉素的大規(guī)模生產成為燃眉之急，在英美科學家的協(xié)作攻關下，其大規(guī)模生產所存在的技術問題逐步得以解決。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且產量日益增加。正是這種有神奇療效的抗生素，在第二次世界大戰(zhàn)期間，使成千上萬受死亡威脅的生命得以幸存。青霉素也就成為第一個作為治療藥物應用于臨床的抗生素。

本世紀的40年代，將抗生素的歷史揭到新的劃時代的一頁。隨著微生物學、生物化學、有機化學基礎理論的發(fā)展以及分子遺傳學和新技術的進步，新抗生素的篩選方法已逐步從“機遇”的傳統(tǒng)方法過渡到更為理性化的新方法。它繼承了過去70年各國科學家的勞動和智慧所積累下來的豐富經(jīng)驗，在受到青霉素療效卓越的鼓舞和醫(yī)療的需要等因素的推動下，使抗生素研究工作飛躍地向前邁進。在這幾十年間，全世界幾乎每一個國家都有人在進行抗生素的研究和生產，每一年都有新的發(fā)現(xiàn)、新的知識呈現(xiàn)出來。進入60年代后，人們從微生物中尋找新的抗生素的速度明顯放慢，取而代之的是半合成抗生素的出現(xiàn)。

到今天，抗生素無疑是微生物學史、醫(yī)藥學史上最偉大的成就之一，發(fā)現(xiàn)它們的故事也是其歷史中極具啟發(fā)性的篇章。抗生素的發(fā)展過程與其他科學一樣:先有了多年的經(jīng)驗積累，再隨著其他基本科學的發(fā)展而進入到解釋現(xiàn)象的階段，最后通過實驗研究的實踐成為工業(yè)生產，才確立了它的地位。同時，抗生素研究的領域和對象日益擴大，抗生素科學正向廣度和深度發(fā)展。 新的抗生素的發(fā)現(xiàn)是無止境的，在人類醫(yī)療需要和相關學科技術不斷發(fā)展等因素的推動下，相信將會開發(fā)和生產出更多理想的抗生素，為人類的健康事業(yè)服務。

14世紀，歐洲發(fā)生黑死病，三分之一人口死于傳染病。

16世紀，西班牙人將天花病菌帶到美洲，墨西哥茲特克帝國人口減半。

1928年前，病菌一直是人類第一大殺手。

1928年，英國細菌學家弗萊明（Alexandr.Fleming1881-1955）發(fā)現(xiàn)抗生素。

1928年后，抗生素可以治療以前人類束手無策的疾病，如鼠疫、天花、腦膜炎等。

1928年后，千百萬人的生命因抗生素而得到挽救，人類的平均壽命增加了１０歲。

1997年，美國疾病管理中心出臺法規(guī)，指導醫(yī)生合理使用抗生素。

2003年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出呼吁：合理使用抗生素。

2、 抗生素種類

抗生素，顧名思義是抵抗致病微生物的藥物。是由細菌、真菌或其他微生物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其他活性的一類物質。用于治病的抗生素除由此直接提取外，還可用人工合成及部分人工合成（稱半合成抗生素）的方法制造而得，形成了龐大的抗生素家族，也是臨床上廣泛應用的抗感染藥物。目前，臨床上應用的抗生素品種繁多，主要有以下大類。

青霉素類抗生素

（1）青霉素、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素V（苯氧甲基青霉素）。

（2）苯唑西林、氯唑西林

（3）氨芐西林（如必仙素^?氨芐西林膠囊）、阿莫西林（如白云山牌阿莫西林膠囊）；哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、青霉素V。

頭孢菌素類抗生素

常用有頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢拉定（如克必力^?頭孢拉定膠囊）、頭孢硫脒（如仙力素^?頭孢硫脒）、頭孢呋辛、頭孢克洛（如優(yōu)克諾^?頭孢克洛片）、頭孢丙烯（如銀力舒^?頭孢丙稀分散片）、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢克肟（如世福素^?頭孢克肟膠囊/顆粒）。

喹諾酮類抗菌藥

諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星（如蓋洛仙^?氧氟沙星片）、環(huán)丙沙星（如奎諾仙^?鹽酸環(huán)丙沙星片）、左氧氟沙星（如銀力泰^?鹽酸左氧氟沙星片）、加替沙星、莫西沙星。

酰胺類/β內酰胺酶抑制劑

阿莫西林/克拉維酸[如金力舒^?阿莫西林克拉維酸鉀片（7:1）]

替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、

哌拉西林-三唑巴坦。

大環(huán)內酯類抗生素

紅霉素（如白云山牌紅霉素腸溶片）、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素（如白云山牌乙酰螺旋霉素片）、交沙霉素、柱晶白霉素。

大環(huán)內酯類新品種

阿奇霉素（如使力康^?阿奇霉素膠囊）、克拉霉素（如使力安^?克拉霉素片）、羅紅霉素（如新卡羅^?羅紅霉素膠囊）。

四環(huán)素類及氯霉素類抗生素

四環(huán)素、金霉素、土霉素及半合成四環(huán)素類多西環(huán)素（強力霉素）、美他環(huán)素（甲烯土霉素）和米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）。

氯霉素、甲砜霉素、

林可霉素類和糖肽類抗生素

林可霉素及克林霉素。

萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧。

其他抗生素：

磷霉素、多粘菌素

人工合成抗菌素

磺胺類：

磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、磺胺林、磺胺多辛、復方磺胺甲噁唑（百炎凈SMZ-TMP）、復方磺胺嘧啶（磺胺嘧啶與甲氧芐啶SD-TMP）。

呋喃類：

呋喃妥因、呋喃唑酮和呋喃西林。

抗結核分枝桿菌和非結核分枝桿菌藥

異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、對氨水楊酸。

碳青霉烯類抗生素

亞胺培南/西司他丁、美羅培南和帕尼培南/倍他米隆。

氨基糖苷類抗生素

常用的有：鏈霉素、卡那霉素、核糖霉素、慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、異帕米星、小諾米星、依替米星、新霉素與巴龍霉素、大觀霉素。

3、抗生素使用原則

由于抗生素可用于治療各種感染性疾病，有的人就將抗生素作為萬能藥，不管得了什么病，都用抗生素治療。因此強調合理使用抗生素，而不是濫用。那么，該如何科學合理地使用抗生素呢？

（1）病毒性疾病不宜用抗生素治療。上呼吸道感染以及咽痛、咽峽炎，大部分是病毒感染所致，因此這類疾病無需抗生素而應使用抗病毒藥物以及中草藥治療。

（2）應根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結果選用抗生素。但如果受條件限制或病情危急，亦可根據(jù)感染部位和經(jīng)驗選用。

（3）抗生素可以治病，同時也會產生副作用，沒有一個抗生素是絕對安全而無副作用的，因此使用抗生素應有的放矢，不可濫用。

（4）新生兒、老年人和肝腎功能不全的人應慎用主要經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄的毒性較大的抗生素。

（5）預防性應用抗生素要嚴加控制，盡量避免在皮膚、粘膜等局部使用抗生素，因其易導致過敏反應，也易引起耐藥菌株的產生。

4、抗生素的前世今生

抗生素是人類醫(yī)藥史上最偉大的成就之一，發(fā)現(xiàn)并應用它們的故事既富有偶然機遇性的神奇色彩，更有著科學嚴謹態(tài)度引導不斷更新思路的啟發(fā)性。

早期應用及理論初探

麥曲

抗生素的早期應用在古代的傳說和典籍中就有相關記載。在我國的古籍有很多利用微生物或其產物治療疾病的記載。如關于“曲”在醫(yī)療的應用，歷代記載甚多。根據(jù)近年的研究證明“曲”可能就是繁殖在酸敗的麥上的高溫菌“紅米霉”。歐洲、南美等地在數(shù)世紀前也曾應用發(fā)霉的面包、舊鞋、玉蜀黍等來治療疾病。

Ernest Duchesne

從19世紀70年代起，微生物間的頡頏現(xiàn)象被各國學者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并報道。1874年羅伯茨(william Roberts)在英國《皇家學會會報》上首次發(fā)表頡頏現(xiàn)象的報道。20年后 Ernest Duchesne進行了進一步的研究，隨后陸續(xù)有許多相關研究報道發(fā)表，其中最有名的是埃默里奇(Emmerich)和洛(O.Low)在1899年發(fā)表的論文。他們利用假單胞桿菌的無細胞提取物局部治療傷口感染，并取得了較好的效果。這樣，到20世紀初已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并證明了微生物間頡頏現(xiàn)象大量存在，并且證實在某種情況下，這種作用是由會擴散的抗生物質引起的。各式各樣的青霉菌菌株和銅綠單胞桿菌成了引人注目的研究對象，并對它們用于治療疾病的可能性進行了評價。

青霉素的發(fā)現(xiàn)

在20世紀的最初近30年，抗生素研究繼承著上一世紀的尾聲，發(fā)展緩慢。主要的發(fā)現(xiàn)有曲酸、青霉素酸、放線菌素、綠膿菌素的發(fā)現(xiàn)。而這些抗生物質效力不高或毒性較大，無大的實用價值。

亞歷山大·弗萊明

1928年，英國細菌學家亞歷山大·弗萊明在研究葡萄球菌的菌落形態(tài)時，他的實驗平板中偶然污染了青霉菌的一個菌落。他用放大鏡檢查了這個平板，發(fā)現(xiàn)青霉菌落周圍的葡萄球菌菌落被明顯溶解。他進一步研究了這一現(xiàn)象，有意識地在葡萄球菌培養(yǎng)物平板和其它微生物上點和劃線接種了青霉菌，證實了其對葡萄球菌和許多其它細菌均有裂解作用。然后，弗萊明轉向研究青霉菌培養(yǎng)物的無細胞提取物，發(fā)現(xiàn)它們有顯著的抗細菌作用。他試著用培養(yǎng)物的濾液局部治療傷口感染，并取得了一些成功。于是在1929年，弗萊明將霉菌培養(yǎng)物的濾液中所含有的抗細菌物質叫做青霉素并予以報道。但是青毒素的提純問題還沒有得到解決，這使這種藥物在大量生產上遇到了困難。

弗洛里

1935年，英國病理學家弗洛里和僑居英國的德國生物化學家錢恩合作，重新研究青霉素的性質、分離和化學結構，終于解決了青霉素的濃縮問題。

二戰(zhàn)時期美國某報紙以“感謝青霉素”為題高度評價了青霉素的功勞

當時正值二戰(zhàn)期間，青霉素的研制和生產轉移到了美國。青霉素的大量生產，拯救了千百萬傷病員，成為第二次世界大戰(zhàn)中與原子彈、雷達并列的三大發(fā)明之一。
　　這一造福人類的貢獻使弗萊明、錢恩和弗洛里共同獲得了1945年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。

科學的抗生素時代

20世紀的40年代將抗生素的歷史揭到新的劃時代的一頁。新抗生素的篩選方法已逐步從“機遇”的傳統(tǒng)方法過渡到更為理性化的新方法。在這幾十年間，全世界幾乎每一個國家都有人在進行抗生素的研究和生產，每一年都有新的發(fā)現(xiàn)、新的知識呈現(xiàn)出來。

瓦克斯曼

顯微鏡下的鏈霉菌

瓦克斯曼(Waksman 1888～1978,1952年諾貝爾獎獲得者)是抗生素歷史中另一位重要人物。他和他的學生Dubos等拋棄了傳統(tǒng)的靠碰巧來分離抗生素的方法，開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗生素。并于1942年，首先給抗生素下了一個明確的定義:抗生素是微生物在代謝中產生的，具有抑制它種微生物生長和活動甚至殺滅它種微生物的性能的化學物質。

在他和他的研究小組對土壤中的微生物區(qū)系研究多年后，1944年發(fā)現(xiàn)了一種新抗生素——鏈霉素，它是由灰色鏈霉菌產生的。在當時看來，它是青霉素一種非常理想的補充。鏈霉素發(fā)現(xiàn)的更重要的意義是它改變了結核病的預后。采用鏈霉素乃是結核病治療中的一場革命。它宣告了無特殊治療只能靠臥床靜養(yǎng)和一般支持治療的結核病治療時代的結束。

土壤微生物

瓦克斯曼的成就引起人們在世界范圍內尋找土壤微生物所產生的其它抗生素，開始了大規(guī)模篩選抗生素的時代。在短短的一二十年間，相繼發(fā)現(xiàn)了金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)等。這些抗生素的間世，使當時的細菌性疾病與立克次體病得以成功的治療，使人的壽命顯著延長。

半合成抗生素和頭孢菌素

20世紀60年代后，進入了半合成抗生素的時代。1958年，謝漢(N.C.Sheehan)合成了6-氨基青霉烷酸，于是開辟了生產半合成青霉素的道路。在此后的幾年中，人們生產和開發(fā)出了整整一個家族并可按常規(guī)制造的半合成青霉素。1961年，Abraham從頭孢霉菌代謝產物中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素C。由于合成化學的進展和技術難關的攻克，將頭孢菌素C水解，加上不同側鏈后，成功地合成許多高活力的半合成頭孢菌素。經(jīng)過一二十年的發(fā)展，頭孢菌素一代、二代、三代出現(xiàn)，如今，以青霉素、頭孢菌素為主體的β-內酰胺類抗生物已成為最重要的化學治療劑。在醫(yī)用藥品銷售市場上，它的消耗量已相當于所有其他抗生素量的總和。

后抗生素時代

替考拉寧的化學分子式

隨著抗生素的廣泛運用，在臨床上亦引起了一些問題。細菌耐藥性是21世紀全球關注的熱點，它對人類生命健康所構成的威脅極不亞于艾茲病、癌癥和心血管疾病所構成的威脅。上世紀90年代以來，針對臨床上感到棘手的MRSA、VRE和PRSP等耐藥菌，從微生物代謝產物中不斷地開發(fā)了一系列非常有效的藥物如：鏈陽性菌素類抗生素共殺霉素、肽類抗生素替考拉寧、達托霉素和雷莫拉寧等，以及新型抗真菌抗生素Caspofungin、Micafungin和Anidulafungin等，對控制這些耐藥菌和真菌引起的感染起到了重要的作用。

抗生素研究的不斷深入，作用對象的不斷擴大，人們在“抗菌”抗生素之外又找到抗腫瘤、抗原蟲、抗寄生蟲等用于人、畜及農業(yè)的抗生素。60年代后期，Umezawa等用新抗生素篩選相似的程序，以人體代謝過程中的特殊酶為靶子，篩選出微生物產生的低分子酶抑制劑，拉開了研究微生物產生的生物活性物質的序幕。繼而許多學者陸續(xù)開展這方面研究。到70～80年代，國內外發(fā)現(xiàn)并報道的生物活性物質逐漸增多，并已有數(shù)十種用于臨床，畜獸醫(yī)或農用中。目前已經(jīng)應用和正在開發(fā)的主要品種有阿維菌素、依維菌素（由阿維菌素經(jīng)過化學修飾獲得）、doramectin、moximectin、milbmectin、milbemycin、milbemycin oxime和emanectin、prinomectin等。1990年，Monaghan等將這類微生物產生的活性物質，命名為生物藥物素?？股匮芯康念I域，已不單純局限于“抗菌”抗生素，抗生素研究進入一個開發(fā)微生物產生的有實用價值的生理活性物質的新階段。

抗生素的歷史還遠未結束。尋找新抗生素的工作還需要繼續(xù)進行。新的抗生素的發(fā)現(xiàn)是無止境的，這是科學發(fā)展的必然要求，更是人類健康事業(yè)的需要。

二、特殊人群使用抗生素的注意事項：

孕婦、老人和小孩在抗生素使用上面應該非常注意，一般抗生素在青壯年使用不良反應比較少。而老人、小孩、孕婦是人體的特殊時期，他們處于特殊的生理狀態(tài)，不光是抗生素，任何藥物在這些特殊人群中使用都要加以注意。比如小孩，各個器官發(fā)育得不太完全，有些組織或者器官生長非常迅速，如果我們不慎使用了一些藥物可能造成非常嚴重的后果。非常明確的是氨基糖苷類的藥物在小兒使用可以引起耳神經(jīng)的損害，導致耳聾和聾啞狀態(tài)。兒童使用四環(huán)素可以引起四環(huán)素牙和骨骼發(fā)育的損害，氯霉素可以引起肝臟損害等。在孕婦用藥過程當中，除了考慮成人以外，還需要考慮她腹中的胎兒避免使用對胎兒有影響的藥物，這是非常值得注意的問題。對孕婦相對比較安全的抗生素是青霉素類、頭孢菌素類和紅霉素類的藥物，其他類別的藥